Suplementación dietética con la zeolita clinoptilolita Tribomechanically activado en la Inmunodeficiencia

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RESUMEN

Las zeolitas naturales son aluminosilicatos cristalinos con adsorción única, intercambio catiónico, y propiedades catalíticas que tienen múltiples usos en la industria y agricultura. TMAZ®, una clinoptilolita de zeolita natural con aumento de la fisicoquímica propiedades, es la base de los suplementos dietéticos Megamin® y Lycopenomin®, que han demostrado la actividad antioxidante en los seres humanos. objetivo de este estudio paralelo-grupal prospectivo, abierto y controlado fue investigar los efectos de la suplementación con TMAZ sobre el sistema inmune celular en pacientes sometidos a tratamiento para el trastorno de inmunodeficiencia. Se administraron 61 pacientes dosis diarias de TMAZ de 1.2 g (Lycopenomin) y 3.6 g (megamina) durante 6 a 8 semanas, durante las cuales los pacientes’ la terapia continuó sin cambios. en la línea de base y al final del estudio. afectados de manera relevante en cualquiera de los dos grupos de tratamiento. dio lugar a un aumento significativo de CD4+, CD19+, y HLA-DR+ linfocito recuentos y un número de células CD56+ significativamente disminuido asociado con un aumento del recuento de células CD3+ y una disminución de CD56+ linfocitos. No se observaron reacciones adversas a los tratamientos.

INTRODUCCIÓN

Las zeolitas son minerales naturales de origen volcánico que pueden ser caracterizados como cristalinos aluminosilicatos hidratados de cationes alcalinos y alcalinos con un infinito y abrir la estructura tridimensional (Fig 1). La capacidad de las zeolitas para perder y ganar agua reversiblemente e intercambiar los cationes extra-framework, ambos sin cambiar la estructura cristalina, es la base de sus propiedades únicas como "tamices moleculares". Zeolitas exhiben adsorción versátil, cation-intercambio, deshidratación-rehidratación, y propiedades catalíticas que los hacen adecuados para múltiples usos en la industria y agricultura. En concreto, se utilizan para secar gases ácidos; separar el oxígeno del aire; eliminar el NH3 del agua potable y de las aguas residuales municipales; extraer el cesio y estroncio procedente de desechos nucleares; desodorizar desechos animales, enseres domésticos y prendas de vestir; servir como sustratos zeopónicos sin suelo para invernaderos y misiones espaciales; y complementar alimentación de cerdos y aves de corral.

Usando ingerido, zeolitas pulverizadas, como casi todos los silicatos, son inertes y por lo tanto no reaccionan químicamente con el alimento o fluidos de cuerpo o su metabolites. El riesgo de cualquier efecto asociado adverso es por lo tanto insignificante. En estudios de toxicología que implican ratones y ratas, la administración de la zeolita clinoptilolite durante un período entre 6 y 12 meses no causó ningunos cambios que podrían ser considerados un efecto tóxico de tratamiento 2 las Zeolitas también han sido investigadas en un amplio espectro de empleos médicos. Varios de estos usos aprovechan la adsorción y las propiedades de cambio de ion de zeolitas. Una preparación de urease-zeolita es administrada en microcápsulas orales, por ejemplo, quitar la urea de la sangre en pacientes con Zeolitas uremia.3 también son usados como un medio con filtro para cambiar NH4 + durante la hemodiálisis y hemoperfusion. 4,5 Ellos también son usados como una medicina 6 de antidiarrheic Entre las zeolitas que han mostrado que la promesa en usos médicos, Na2CO3-clinoptilolite ha demostrado ser un antiácido eficaz y salvo para pacientes con la enfermedad de úlcera, 1,2 y la zeolita de gadolinio ha demostrado útil como un medio de contraste que realza la imagimática de la extensión gastrointestinal durante la imagimática 7 de resonancia magnética In vitro los estudios de la zeolita sintética un revelado el mineral inducen la proliferación y la diferenciación de células osteoblast y la activación de osteoblast función celular, hallazgos que sugieren las zeolitas pueden tener propiedades terapéuticas en el tratamiento de la osteoporosis. dos estudios clínicos con voluntarios sanos y pacientes con cáncer enfermedad y diabetes demostraron que la clinoptilolita natural administrada por vía oral es un potente antioxidante.9,10 Cuando se aplica externamente en forma de polvo, zeolita tiene También se encontró que acelera la cicatrización de heridas e incisiones quirúrgicas; en Cuba, clinoptilolita se utiliza comúnmente para tratar las heridas tópicas en caballos y ganado.1 Como bactericidas y fungicidas probados, las zeolitas se han utilizado para controlar la orina infección del tracto y formación de placa dental.11-13 Es bien sabido que las partículas de sílice prevenir casi completamente el inicio de la diabetes espontánea en ratas BB jóvenes y la destrucción de células en ratones no obesos con ciclofosfamida.14,15 en ratones con diabetes alloxan-inducida, natural clinoptilolita ha demostrado evitar o disminuir algunas secuelas tardías del trastorno, como la polineuropatía.2 acumulando evidencia ha sugerido que las zeolitas pueden afectar significativamente la regulación del sistema inmune. Ueki y otros han informado de que el sílice, los silicatos y los aluminosilicatos pueden actuar como inmunoestimuladores no específicos de una manera similar a la de los superantigens (sags),16,17 una clase de potente, toxinas bacterianas y virales inmunoestimulantes que pueden causar una serie de enfermedades caracterizadas por fiebre y shock. A diferencia de los antígenos convencionales, los sags se unen como proteínas no procesadas a motivos particulares de la región variable de la cadena (V ) del receptor T-cell (tcr) fuera del ranura del antígeno-enlace y a regiones invariantes del complejo histocompatibilidad mayor (MHC) moléculas clase II en la superficie de las células del antígeno-que presentan (APCs). Sags, en concentraciones de nanogramos a picogramas, estimulan hasta un 10% a un 30 del repertorio receptor de T-cell, que en el péptido antigénico convencional sólo 1 en 105 a 106 células T (0.01%–0.0001%) se activa.18 De acuerdo con esta teoría, macrófagos proinflamatorios, que pertenecen a APC de clase II de MHC, se activan por partículas fibrogénicas de silicato, 19,20 y eliminación de células MHC clase II DP/DR+ resulta en una falta de estimulación del macrófago por el crisotilo de silicato.

Más recientemente, Pavelic et al han demostrado que los linfocitos de los ganglios linfáticos de los ratones que fueron alimentados durante 28 días con clinoptilolita de zeolita micronizada provocó un injerto alogénico significativamente más alto-reacción versus-anfitrión que los linfocitos en ratones de control. Después de que los ratones fueron administrados clinoptilolita intraperitonealmente, el número de macrófagos peritoneales aumentó significativamente, al igual que su producción de aniones superóxidos.

Las importantes propiedades inmunoestimulantes de las zeolitas naturales, descritas en estos estudios in vitro y en animales, sugieren que la zeolita puede proporcionar beneficios clínicos como suplemento dietético oral. Este estudio es el primero en evaluar el impacto de los suplementos dietéticos que contienen la clinoptilolita zeolita natural en el sistema inmunológico de los pacientes que demuestran inmunodeficiencia.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio Población

ambulatorios adultos que sufren de inmunodeficiencia primaria o secundaria fueron elegibles para participar en este estudio prospectivo, abierto y controlado de observación en paralelo-grupo. Nueve médicos de atención primaria de la zona metropolitana de Neubrandenburg en Alemania participaron como investigadores y reclutaron pacientes que frecuentaban su consulta privada para el tratamiento de inmunodeficiencia conocida, determinado en cada caso sobre la base de la sintomatología clínica (como infecciones recurrentes y trastornos autoinmunitarios) y recuentos de linfocitos patológicos.

Intervenciones

Los suplementos dietéticos administrados en este estudio consistieron en Megamin® 500 mg y Lycopenomin® 500 mg (ambos fabricados por Tribomin d.o.o., Osijek, Croacia), que fueron proporcionados por Megamin GmbH, Berlín, Alemania. El ingrediente principal en ambos productos es TMAZ® (Tribomin d.o.o.), una versión tribomecánicamente activada de la zeolita natural clinoptilolita (Tabla 1). Cada cápsula de Megamin 500-mg también contiene 87 mg de dolomita (CaMg(CO3)2), y cada cápsula de Lycopenomin 500-mg contiene varios antioxidantes, incluyendo 75 mg de vitamina C, 50 mg de licopeno natural de tomate, 50 mg de tomate en polvo, 25 mg de extracto de semilla de uva y 2 mg de estearato de magnesio derivado de plantas.

Durante un período de 6- a 8-semanas, los pacientes elegibles recibieron, dependiendo de la gravedad de su inmunodeficiencia, ya sea 4 cápsulas de megamina o 2 cápsulas de Lycopenomin tres veces al día. Los pacientes con inmunodeficiencia más grave recibieron Lycopenomin, ya que este producto se antioxidante más potente. Todas las demás terapias médicas destinadas a tratar el trastorno de inmunodeficiencia debían continuar sin cambios a lo largo del estudio.

Mediciones de laboratorio Para evaluar los cambios en el estado del sistema inmune, sangre y linfocitos se obtuvieron en la línea de base y después de aproximadamente 6 semanas de terapia de suplementación, cada vez en el marco de las evaluaciones rutinarias de laboratorio. Las visitas rutinarias se realizaron unas dos veces al mes. Todas las evaluaciones de laboratorio se establecieron de conformidad con las Directrices del Consejo Médico Nacional de Alemania (Bundesärztekammer) en el Laboratorio de Inmunología, Neubrandenburg, Alemania. Las muestras de sangre se obtuvieron de forma rutinaria con un EDTAS-Monovette®2.7 mL (Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Alemania) entre las 12 y 1 PM para evitar variación debida al ritmo circadiano. Los conteos de sangre se realizaron con una máquina automatizada de conteo de sangre (Sysmex Corporation, Kobe, Japón). Anticuerpos monoclonales (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, California) junto con citometría de flujo (FACScan™, Becton, Dickinson y Co., San José, California) se utilizaron para el análisis cuantitativo de varios subconjuntos de linfocitos en eritrocitos-sangre entera lisiada, incluyendo linfocitos B maduros (CD19+), linfocitos T maduros (CD3+), células T-helper (CD3+/CD4+), T-supresor/células citotóxicas (CD3+/CD8+), linfocitos T activados (CD3+/HLA-DR+56) y células NK naturales (CD3+).

Análisis Estadístico

Debido al carácter exploratorio del estudio y a que se realizaron múltiples pruebas sin ajuste por error de tipo 1, todas las estadísticas reportadas en este estudio se interpretan descriptivamente. La importancia estadística se estableció en P<. 01 para los efectos de tratamiento dentro de los grupos. Además de los métodos estándar utilizados para presentar estadísticas descriptivas, se aplicaron pruebas no paramétricas como la prueba 2, la prueba Wilcoxon y la prueba Mann-Whitney-U para evaluar los efectos del tratamiento en grupos y las diferencias entre grupos. Las comparaciones entre grupos se basaron en el cambio de los valores de referencia de las variables para ajustar las diferencias de referencia potenciales entre grupos.

Resultados

En el ensayo participaron un total de 65 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia. Cuatro pacientes se retiraron prematuramente y no fueron incluidos en el análisis. Así, 61 sujetos formaron la muestra de análisis primario, 31 de los cuales recibieron Megamina y 30 Lycopenomin. Ambos grupos tenían características de referencia similares (Tabla 2), excepto el conteo de glóbulos blancos, que era más bajo en los pacientes con Lycopenomin; esto se esperaba, ya que estos pacientes tenían los trastornos de inmunodeficiencia más graves.

De seis a ocho semanas de terapia con suplementos no afectaron de manera relevante los recuentos sanguíneos en ninguno de los dos grupos de tratamiento (Tabla 3). Entre los pacientes con megamina, los recuentos CD4+, CD19+, y HLA-DR+ se incrementaron significativamente sobre los valores de base, mientras que el conteo de células CD56+ disminuyó significativamente. Entre los administrados Lycopenomin, el recuento de células CD3+ aumentó significativamente sobre la línea de base y el recuento de linfocitos CD56+ también disminuyó significativamente. En general, los recuentos relativos de linfocitos correspondían a los recuentos celulares absolutos (cuadro 4). No se observaron reacciones adversas a los tratamientos.

A nuestro conocimiento, este es el primer estudio clínico prospectivo de los efectos de la suplementación oral con la zeolita natural clinoptilolita sobre el sistema inmunológico de los pacientes con un trastorno de inmunodeficiencia. En esta población, de 6 a 8 semanas de terapia no causaron cambios relevantes en los recuentos sanguíneos. Este hallazgo está de acuerdo con los datos de un estudio toxicológico en el que los ratones habían sido alimentados con una dieta clinoptilolita-rica durante 6 meses.22 De hecho, la suplementación con clinoptilolita produjo aumentos significativos y relevantes en el linfocito B (CD19+), células T-helper (CD4+), linfocitos T activados (HLA-DR+), y, en menor medida, el total de linfocitos T (CD3+) cuenta y disminuye en el recuento de células NK (CD56+).

La relevancia clínica de estos hallazgos se apoya en la mejora del bienestar reportado por los pacientes (datos no mostrados) que fueron sometidos a terapia de suplementación de clinoptilolita. Los efectos de la suplementación, particularmente en el conteo de linfocitos T activados, fueron más pronunciados en el grupo de Megamina que en el grupo de Lycopenomin. Los pacientes que recibieron Lycopenomin exhibieron significativamente menores recuentos totales de linfocitos en la línea de base que los pacientes que recibieron Megamina, por lo que se les asignó el antioxidante más potente. Las dosis de TMAZ administradas con Megamina fueron tres veces más altas que las tomadas con Lycopenomin (3.6 vs 1.2 g al día). Por lo tanto, los efectos más pronunciados en el grupo de la megamina pueden atribuirse a una relación dosis-respuesta de la zeolita, aunque los resultados no se ajustan para las diferencias de referencia en la gravedad de la enfermedad entre los grupos. Además, la contribución de otros antioxidantes de Lycopenomin a los efectos netos no fue abordada ni examinada. Además, no está claro si de 6 a 8 semanas de tratamiento es suficiente para lograr el efecto máximo. Los resultados de otros estudios que han investigado la inmunomodulación inducida por drogas sugieren que los efectos más-significativos pueden ser realizados más allá de dos meses del tratamiento. Así, los estudios futuros deben incluir un período de tratamiento de 4-a 6-meses y emplear mediciones repetidas. En este estudio, debido a que la población de pacientes no alteró su terapia primaria para el tratamiento de su trastorno de inmunodeficiencia, los efectos de tratamiento observados pueden atribuirse probablemente a los suplementos de Megamina y Lycopenomin. Aunque no se hicieron ajustes para el error de tipo 1, el número de resultados estadísticamente significativos sugiere que estos efectos son más allá de la casualidad. Obviamente, estos efectos deben examinarse más a fondo en un ensayo placebo-controlado de tamaño adecuado. Aunque se ha demostrado clínicamente un efecto inmunomodulador de la zeolita natural, su modo de acción aún debe ser aclarado. Después de la ingestión, clinoptilolita es resistente a la degradación por los jugos gástricos e intestinales, y su constitución. Los elementos activos no se absorben significativamente del intestino en la circulación sistémica. No se han detectado rastros de silicio en el suero de ratas Wistar o ratones CBA alimentados con clinoptilolita. Sin embargo, las partículas de zeolita se han encontrado en la primera y segunda capas de células duodenales.2 La interacción de partículas de zeolita administradas oralmente con tejido linfoide intestinal asociado a la mucosa puede desencadenar una respuesta inmune similar a la observada después de la administración intraperitoneal de zeolita micronizada. En ambos casos, el número de macrófagos peritoneales, así como su anion superóxido (O2 –) producción, se incrementa, mientras que NO se reduce la producción.21 Macrófagos residentes en las vías respiratorias y espacios alveolares también se han observado para liberar especies reactivas de oxígeno, como O2 –, después de fagocitosis de partículas de sílice inhaladas. Se ha comprobado que las especies reactivas de oxígeno son importantes segundos mensajeros para la transducción de señales en general,24 y las alteraciones en la homeostasis redox de las células pueden desempeñar un papel importante en la modulación de las funciones inmunitarias. Por ejemplo, la señalización redox transmembrana activa el factor nuclear kappa B (NF B) en macrófagos y linfocitos. NF B está involucrado en la activación de un gran número de genes en respuesta a la inflamación, infecciones virales y bacterianas, y otras condiciones estresantes que requieren la reprogramación rápida de la expresión génica. Además, se han observado interacciones directas de partículas de silicato con células alveolares que pueden mejorar la comprensión de la inmunoestimulación proporcionada por la zeolita administrada oralmente. Parece que las partículas minerales pueden provocar alteraciones en la expresión génica iniciando eventos de señalización antes de la transactivación génica.27 La exposición de macrófagos alveolares a partículas de silicato también puede activar las proteínas cinasas mitogenadas, proteína estresada-activada cinasa, y proteína cinasa C.28 También se activan factores importantes de transcripción como la proteína activadora 1 y la NF B, y la expresión de citoquinas proinflamatorias como la interleucina 1 , interleucina 6, y TNF-  se mejora. La activación de los macrófagos y la iniciación subsiguiente de las vías de señalización intracelular, junto con la activación policlonal humana de T-linfocitos observada in vitro, han llevado a la hipótesis de que las partículas de silicato actúan como sags.16 Si esta hipótesis puede confirmarse, la suplementación dietética con zeolitas naturales es prometedora en el tratamiento de trastornos autoinmunes y enfermedades infecciosas y malignas, cuya patogénesis está vinculada a la acción de sags.30-32, la terapia de suplementación de zeolita ha demostrado otros efectos antitumorales en estudios in vitro y animales y puede resultar beneficiosa como complemento de la terapia contra el cáncer.

CONCLUSIÓN

Acumulando evidencia de estudios preclínicos y los primeros ensayos en humanos sugieren que la terapia de suplementación de zeolita oral está asociada con efectos inmunomoduladores significativos que pueden mejorar el tratamiento primario de una variedad de Trastornos de inmunodeficiencia. Es necesario seguir investigando para aclarar los mecanismos de acción propuestos para los compuestos de zeolita y confirmar los prometedores resultados observados en este estudio piloto.

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